تشخیص دقیق
تشخیص اولیه
افرادی که ماموگرافی اولیه و یا معاینه‌ی فیزیکی آنها مشکوک به تومور باشد، ابتدا تحت تصویربرداری اضافی – ماموگرافی تشخیصی دوم و سونوگرافی – قرار می‌گیرند تا وجود و محل آن تأیید شود. سپس از تومور مشکوک نمونه‌برداری گرفته می‌شود. نمونه‌برداری پستان معمولاً با نمونه‌برداری سوزنی مرکزی (core needle biopsy) انجام می‌شود و از یک سوزن توخالی برای جمع‌آوری بافت از ناحیه مورد نظر استفاده می‌شود. نمونه‌برداری تومورهای مشکوک که به نظر پر از مایع هستند، اغلب با بیرون کشیدن محتویات به‌کمک سوزن ظریف نمونه برداری (fine-needle aspiration) انجام می‌شوند. حدود 10 تا 20 درصد از نمونه‌برداری‌های پستان برای سرطان مثبت هستند. در مقابل بیشتر توده‌های پستان نمونه‌برداری شده به دلیل تغییرات فیبروکیستیک پستان ایجاد می‌شوند، اصطلاحی که به کیست‌های خوش خیم مایع، رشد سلولی یا بافت فیبری گفته می‌شود.
در این‌جا لازم است اشاره‌ای به تقسیم‌بندی انواع سرطان پستان شود:
تقسیم‌بندی
سرطان پستان با توجه به چندین سیستم درجه‌بندی مختلف طبقه‌بندی می‌شود. هر یک از این موارد بر روی پیش‌آگهی و همچنین بر چگونگی پاسخ به درمان اثر می‌گذارند. در توصیف سرطان پستان باید به همه‌ی این عوامل توجه نمود.
هیستوپاتولوژی
سرطان پستان معمولاً بر اساس ظاهر بافتی آن طبقه‌بندی می‌شود. بیشتر سرطان‌های پستان از اپیتلیوم پوشاننده مجاری یا لوبول‌ها ناشی می‌شوند و این سرطان‌ها به عنوان کارسینومای مجاری یا لوبولار طبقه‌بندی می‌شوند. کارسینومای درجا، رشد سلول‌های سرطانی یا پیش‌سرطانی درجه-پایین در یک موقعیت بافتی خاص مانند مجرای پستانی بدون تهاجم به بافت‌های اطراف است. در مقابل، کارسینومای تهاجمی در موقعیت بافت اولیه محدود نمی‌ماند.
سیستم درجه‌دهی
سیستم درجه‌دهی ظاهر سلول‌های سرطانی پستان را با ظاهر سلول‌های بافت طبیعی پستان مقایسه می‌کند. در طی پدیده‌ی تکوین، سلول‌های طبیعی در اندامی مانند پستان تمایز پیدا می‌کنند؛ به این معنی که ریخت و ظاهر خاصی به خود می‌گیرند که عملکرد آنها را به عنوان بخشی از آن اندام مشخص می‌کند. سلول‌های سرطانی این تمایز را از دست می‌دهند. در سرطان، سلول‌هایی که به‌طور معمول برای تشکیل مجاری شیر به‌طور منظم در کنار هم قرار می‌گیرند، از هم گسیخته می‌شوند. تقسیم سلولی از کنترل خارج می‌شود و هسته های سلولی سازماندهی خود را از دست می‌دهند. آسیب‌شناسان سلول‌ها را به سه گروه کلی تقسیم می‌کنند: به خوبی تمایز‌یافته (درجه پایین)، با تمایز متوسط (درجه متوسط) و با تمایز ضعیف (درجه بالا). سرطان هایی که تمایز ضعیفی دارند (آن‌هایی که بافتشان کمتر شبیه بافت طبیعی پستان است) پیش‌آگهی بدتری دارند.
سیستم مرحله‌بندی
سیستم مرحله‌بندی
مرحله‌بندی سرطان پستان با استفاده از سیستم TNM صورت می‌گیرد که در آن (T) اندازه تومور ، (N) گسترش یا عدم گسترش تومور به گره‌های لنفاوی در زیر بغل، و (M) نشانگر متاستاز تومور (یعنی گسترش به نواحی دورتر بدن) است. اندازه بزرگتر، گسترش به گره بیشتر و متاستاز، پیش‌آگهی بدتری دارند.
مراحل اصلی عبارتند از:
- مرحله‌ی 0 ) یک وضعیت پیش‌سرطانی است و شامل کارسینومای مجاری درجا (DCIS) یا کارسینومای لوبولار درجا (LCIS) می‌شوند.
- مراحل 1 تا 3) به داخل پستان یا غدد لنفاوی منطقه‌ای محدود می‌شوند.
- مرحله‌ی 4) سرطان “متاستاتیک” است که پیش‌آگهی بدتری دارد زیرا به خارج از پستان و غدد لنفاوی منطقه گسترش یافته است.
در صورت امکان، بهتر است از مطالعات تصویربرداری به عنوان بخشی از فرآیند مرحله‌بندی جهت جستجوی علائم متاستاتیک سرطان استفاده شود که PETاسکن ، سی تی اسکن یا اسکن استخوان از آنجمله هستند. با این حال، این روشهادر موارد سرطان پستان با خطر کم متاستاز، توصیه نمی‌شوند چرا که در روش‌ها، فرد در معرض مقدار قابل توجهی از پرتوهای یونیزان بالقوه خطرناک قرار می‌گیرد و خطرات مرتبط استفاده از آنها از مزایای احتمالی آن بیشتر است.
تقسیم‌بندی بر اساس وضعیت گیرنده‌ها
مدت‌ها قبل از ظهور تکنیک‌های مولکولی مدرن، هیستوپاتولوژیست‌ها بر اساس مشاهدات ریخت‌شناسی متوجه شده بودند که سرطان پستان شامل انواع ناهمگون مختلفی از زیرگروه‌های مختلف است. در قسمت قبل به تفاوت‌های بافت‌شناسی، درجه‌ی تومور و مرحله‌بندی آن اشاره شد. در این قسمت، به وجود یا عدم وجود نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده خواهیم پرداخت. عمده‌ی راه‍های بررسی این نشانگرها استفاده از دو روش ایمونوهیستوشیمی (IHC) و هیبریدیزاسیون فلورسنت درجا (FISH) هستند. در سالهای اخیر استفاده از روش‌های مبتنی بر توالی‌یابی نسل جدید (NGS) برای شناسایی این نشانگرها گسترش یافته است.
سلول‌های سرطان پستان دارای گیرنده‌هایی در سطح، سیتوپلاسم و هسته‌ی خود هستند. پیام‌رسان‌های شیمیایی مانند هورمون‌ها به گیرنده‌ها متصل می‌شوند و این باعث ایجاد تغییراتی در سلول می‌شود. سلول‌های سرطان پستان ممکن است سه گیرندهی مهم داشته یا نداشته باشند: گیرنده‌ِ‌‌ی استروژن (ER)، گیرندهی پروژسترون (PR) و گیرندهی فاکتور رشد اپی‌درمال انسانی2 (HER2).
استروژن به گیرنده استروژن (ER) متصل می شود. سلول‌های سرطان پستان که گیرندهی استروژنی دارند برای رشد خود به استروژن نیاز دارند که به عنوان ER+ نشان داده می‌شوند. تقریبا یک سوم از موارد سرطان پستان تهاجمی ER+ هستند. به طور مشابه، پروژسترون به گیرنده‌های پروژسترون موجود در سلول های سرطان پستان متصل می‌شود. این سلول‌ها با PR+ نشان داده می‌شوند. در مورد HER2+، سلول‌های سرطانی این پروتئین را بیش از حد بیان می‌کنند که نقش مهمی در رشد سلول‌های سرطانی ایفا می‌کند.
اگرچه این گیرنده‌ها در رشد سلول‌های سرطانی نقش دارند، اما در درمان سرطان نیز بسیار مهم هستند. مسدود کردن هورمون‌ها یا پروتئین‌های کلیدی می‌تواند رشد سرطان را متوقف کند. داروهای زیادی برای مسدود کردن هورمون‌هایی مانند استروژن و پروژسترون طراحی شده‌اند و در نتیجه به درمان موارد سرطان پستان ER+ و PR+ کمک می‌کنند. در مورد داروهای مهارکننده‌ی گیرنده‌های هورمونی در ادامه به تفصیل پرداخته خواهد شد.
در مورد HER/neu، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال برای اتصال به پروتئین و غیرقابل دسترس کردن آن برای سلول‌های سرطانی طراحی شده‌اند.
برای اهداف طبقه بندی، سلول های سرطان پستان می‌توانند هر سه یا تعداد کمتری (یک/دو) از انواع گیرنده‌های مذکور را داشته باشند، در این بین برخی از سرطان‌های پستان حتی ممکن است هیچ یک از گیرنده‌ها را نداشته باشند. متداول‌ترین روش طبقه بندی بر این اساس از وضعیت هر سه گیرنده، در طبقه بندی استفاده می‌کند.
بر اساس گیرنده‌ها، سرطان پستان را می توان به 4 گروه دسته‌بندی کرد
- لومینال A
- لومینال B
- HER2+
- بازال یا سه گانه‌ی منفی (TNBC) :
در زیرگروه لومینال A سرطان پستان با وجود دو نوع گیرنده مشخص می‌شود. گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون. این زیرگروه وجود پروتئین HER2/neu با بیان بیش از حد را نشان نمی‌دهد. به طور خلاصه Luminal A، ER+، PR+ و HER2-/neu است. زیرگروه لومینال B سرطان پستان نیز با وجود دو نوع گیرنده مشخص می‌شود : گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون. با این حال، این زیرگروه بیان بیش از حد پروتئین HER2/neu را نشان می‌دهد. به طور خلاصه Luminal B، ER+، PR+ و HER2+/neu است. زیرگروه HER2+/neu سرطان پستان با فقدان گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون مشخص می شود. اما این زیرگروه بیان بیش از حد پروتئین HER2/neu را نشان می‌دهد. به طور خلاصه، HER2+/neu، ER-، PR- و HER2+/neu است. زیرگروه بازال یک مورد خاص است. این زیرگروه فاقد گیرنده‌های استروژن و همچنین گیرنده‌های پروژسترون است. همچنین سلول‌ها بیان بیش از حد پروتئین HER2/neu را نشان نمی‌دهند. این سلول‌ها به عنوان سه‌گانه منفی شناخته می‌شوند که با سرواژه‌ی TNBC شناخته می‌شود. بیشتر اوقات اصطلاح Basal و TNBC به جای یکدیگر استفاده می‌شوند. درمان این زیرگروه بسیار دشوار است چرا که گیرنده‌های مهمی نداشته و پیش‌آگهی ضعیف و میزان زنده‌مانی پایینی دارد. از آنجایی که داروهایی برای مسدود کردن استروژن و پروژسترون و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال برای پروتئین HER2/neu وجود دارد، زیرگروه‌های Luminal A، Luminal B و HER2+/neu دارای پیش‌آگهی و میزان زنده‌مانی نسبتاً بهتری هستند.
نگاهی دقیق‌تر به پروسه‌ی تشخیص
تشخیص بر اساس معاینه‌ی بالینی همراه با تصویربرداری است که باید شامل ماموگرافی تشخیصی دوطرفه و سونوگرافی هر دو پستان و گره‌های لنفاوی منطقه‌ای باشد. MRI، در صورت عدم قطعیت به دنبال تصویربرداری استاندارد و در شرایط بالینی خاص زیر توصیه می شود:
- سرطان پستان خانوادگی مرتبط با gBRCA1/2m و سایر PVهای پرخطر (واریانت‌های بیماری‌زا)
- سرطان های لوبولار (با تشخیص چند کانونی گسترده، سرطان پستان دوطرفه (contralateral))
- ظن چند کانونی و/یا چند مرکزیت
- اختلاف بین تصویربرداری مرسوم و معاینه بالینی
- زمانی که یافته‌های تصویربرداری مرسوم قطعی نباشد (مثلاً مثبت بودن غدد لنفاوی زیر بغل با تومور اولیه پنهان)
- وجود پروتز پستان
سرطان پستان خانوادگی
مشاوره ژنتیک، آزمایش و مدیریت بیمار برای ناقلین gBRCA1/2m و سایر واریانت‌های بیماری‌زای پرخطر باید بر اساس ESMO CPG برای کاهش خطر و با هدف غربالگری HBOC انجام شود. واریانت‌های بیماری‌زای ژرملاین درBRCA1/2، 5 تا 10 درصد از کل سرطان‌های پستان را تشکیل می‌دهند و با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان و تخمدان و همچنین سایر بدخیمی‌ها در طول زندگی مرتبط هستند.
امروزه استفاده از تست های پنل چند ژنی در حال افزایش است. این آزمایش‌ها میزان تشخیص 8 تا 9 درصدی واریانت‌های بیماری‌زا در ژن‌های مرتبط با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان را نشان می‌دهند که حدود نیمی از آنها مربوط به gBRCA1/2m است.
سایر واریانت‌های بیماری‌زا ژرمینال با نفوذ بالا و متوسط درTP53، PALB2، ATM و CHEK2 یافت شده است؛ اگرچه توصیه‌های مدیریت بر اساس جهش متفاوت است اما نفوذ ژنی آنها به طور کلی کمتر از BRCA1/2 است.
درجه‌بندی بافت شناسی، لنفوسیت های نفوذ کننده تومور (TILs) و وجود کارسینومای مجاری درجا (DCIS) و تهاجم عروق لنفاوی، عناصر معمولی شناخت تومور اولیه هستند.
مهمترین بیومارکرهای ایمونوهیستوشیمی (IHC)، گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR)، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی 2 (HER2) و نشانگر تکثیر Ki-67 هستند.
سرطان پستان متاستاتیک
توجه داشته باشید که توضیحات داده شده صرفا مربوط به سرطان پستان اولیه است. بیماران مبتلا به سرطان پستان تازه تشخیص داده شده یا عودکننده باید برای تایید بافت‌شناسی و ارزیابی وضعیت گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR) و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 (HER2) در صورت امکان، نمونه‌برداری شوند. به دلیل محدودیت‌های فنی شناسایی نشانگرهای زیستی در بافت‌های دکلسیفای‌شده، تا حد امکان از نمونه‌برداری متاستازهای استخوانی باید اجتناب شود. اگر تفاوت‌های مهمی در وضعیت ER/PgR و HER2 بین تومور اولیه و عود کننده وجود داشته باشد، هنوز مشخص نیست که کدام ویژگی‌های بیولوژیکی باید راهنمای تصمیم‌گیری در درمان سرطان پستان باشد. این تصمیم باید شامل ویژگی‌های بیولوژیکی خود بیماری، میزان تنوع نشانگرهای زیستی، نوع درمان‌های دریافتی ( ممکن است انتخاب درمان خاص منجر به ایجاد کلون‌های مقاوم به درمان شود) و نیز شدت بیماری باشد.
اگر در آزمایش‌ها، نشانگرهای ER/PgR یا HER2 حداقل در یک نمونه مثبت باشند، باید از درمان هورمونی ET)) یا درمان‌های علیه HER2 استفاده کرد. برای بیماران مبتلا به سرطان پستان سه‌گانه منفی متاستاتیک (mTNBC)، استفاده از شیمی‌درمانی ChT)) به همراه یا بدون استفاده از مهارکننده‌های ایمنی ICI)) بایستی بر اساس وضعیت PD-L1، و همچنین درمان‌های هدفمند مانند داروهای کونژوگه با آنتی بادی ADCs)) مورد بررسی و استفاده قرار گیرد. همچنین می‌بایست برای بیمارانی که در ابتدا وضعیت HER2 منفی دارند اما در مراحل متاستاتیک بیان HER2 در تومور مثبت می‌شود درمان‌های علیه HER2 مورد توجه و استفاده قرار گیرد. در تمامی حالات بیماری ، گروهی متشکل از متخصصین چندین رشته باید گزینه‌های درمانی را به صورت موردی مورد بحث قرار دهند. به‌ویژه، ناهمگونی تومور بایستی برای هر خط درمانی جدید در نظر گرفته شود و در صورت دریافت پاسخ درمانی مختلط، نمونه‌برداری مجدد می‌تواند در‌نظر گرفته شود.